内容提要

基因治疗是现代生物医药领域中的一场革命，是一种从基因水平进行疾病治疗的新策略，受到社会各界的普遍关注。除遗传病治疗外，它在肿瘤、获得性疾病和一些常见病治疗中也发挥了越来越重要的作用。2013年，以CRISPR/Cas系统为代表的新一代基因编辑技术诞生，使得基因编辑变得更为简易、高效，当它应用于基因治疗时，能通过改写、修饰人类基因组，使疾病特别是遗传病从根本上得到治疗。如今，已有超过4000项基因治疗临床方案被实施，并且其中一部分已经取得了神奇的疗效。可以预见，未来基因治疗将会为人类的生命健康作出重大的贡献。本书从基因与疾病的关系出发，介绍了基因的基本知识和应用，以及ZFN技术、TALEN技术、CRISPR/Cas9技术等基因编辑技术的基本原理和应用现状，还有基因治疗的基本原理、发展历程、现状、存在的问题等，同时展望了科研和产业化的前景，阐述了基因治疗的关键技术、基因转移载体系统、遗传病和肿瘤等重大疾病的基因治疗，展示了基因克隆、分子机制研究、分子诊断、基因工程药物、基因治疗与编辑等领域取得的代表性成果。

作者简介

主编，撰稿人

卢大儒，复旦大学生命科学学院特聘教授、医学遗传研究院副院长、基因技术教育部工程研究中心主任，中国遗传学会副理事长。曾任上海市遗传学会理事长，上海市人类学学会副理事长，上海市生物工程学会副理事长。研究方向为血友病、地中海贫血等的基因编辑与基因治疗，出生缺陷、先天性甲减等遗传病的致病基因、分子机制，分子检测与基因诊断。 主编《医学分子遗传学》等著作，曾经获得国家技术发明奖二等奖（第二完成人，1997）、国家自然科学奖二等奖（第三完成人，2007）及省部级科技一等奖5项，获得国家级教学成果二等奖1项, 指导获得4届全国大学生挑战杯最高奖。获评全国优秀教师，入选国家百千万人才工程国家级人选，获中国青年科技奖等。

撰稿人

胡海荣，复旦大学基因技术教育部工程研究中心副主任，上海市生物工程学会理事，上海市生物工程学会细胞治疗专委会委员，上海市遗传学会常务副秘书长，上海市普陀区海聚英才创新创业示范基地建设专家顾问团专家。近年来重点关注心脏损伤修复及细胞治疗的相关研究。发表SCI论文20余篇，获得授权专利8项。

陈佳，上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心主任、研究员、博士生导师，教育部长江学者特聘教授，上海市遗传学会理事。主要研究工作是探索DNA修复在基因编辑、疾病发生及衰老等过程中所起的作用，并开展新型基因编辑系统的构建与应用。作为第一作者或通信作者发表SCI论文数十篇。曾开发高精准变形式碱基编辑器（tBE），并利用tBE在国际上首次对β-地中海贫血开展碱基编辑临床治疗，治愈国内外多位患者。相关药物管线CS-101于2024年获得中国国家药品监督管理局IND新药Ⅰ期临床试验批准，并入选2024欧洲血液学年会（EHA2024）科学进展报告，获评β-血红蛋白病治疗领域的颠覆性产品。 

凌晨，复旦大学生命科学学院研究员，上海高校特聘教授（东方学者），上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室副主任。专注于中西医结合基因治疗和病毒载体学研究。先后主持国家级项目3项、省部级项目3项，参与科技部重点研发计划4项。曾主持美国国立卫生研究院项目2项、美国佛罗里达州卫生部项目1项。累计科研经费1600余万元。作为第一作者或通信作者发表SCI论文40余篇，担任Molecular Therapy Nucleic Acids和Frontiers In Pharmacology等期刊的副主编。

前言

1988年，我在苏州医学院附属第一医院工作时，在血液科临床工作中接触过不少血友病患者。他们会经常莫名其妙地出血，如流鼻血、牙龈出血、关节淤血、皮肤出现紫癜，甚至胃肠出血等。不少年龄大一些的血友病患者关节畸形，走路困难。他们只能依靠输血来缓解出血症状，可惜疗效不长，过一段时间又出血了。由于输血频繁，这些患者中不少人感染上了病毒性肝炎。看到他们痛苦，我心中同样难受。血友病是一类由不同基因缺陷导致的遗传性出血性疾病，是先天性的、与生俱来的。从理论上，只有纠正了基因的缺陷，才有可能从根本上对血友病进行治疗。虽然血友病致病基因已经找到了，现在可以进行准确的基因诊断，避免新生儿患有血友病，但是对已经出生的血友病患者没有办法从根本上治疗。

1990年，我回到复旦大学生命科学学院遗传学研究所攻读研究生，开始接触一些基因治疗的研究。让我激动的是，我作为一名研究生直接参加了国家高技术研究发展计划（863计划）项目资助的血友病B基因治疗研究。从此以后，我就与基因治疗结下了不解之缘。2025年5月，国家药品监督管理局批准了我国首个基因治疗药物上市，它是上海信念医药研发的重组腺相关病毒载体介导的血友病B的基因治疗药物，为血友病患者带来了治愈的希望。

随着医学的进步和人类生活水平、医疗水平的提高，危害人类健康的疾病谱发生了重大的改变。一方面，早先严重危害人类生命的传染性疾病由于疫苗和抗生素等抗病原体药物的问世而基本得到控制，与此相对，糖尿病、高血压、恶性肿瘤等慢性疾病发病率越来越高，越来越严重地危害人类健康。 另一方面，遗传病及与遗传因素密切相关的人类疾病所占比例日益突出，对人类的危害也更为明显。遗传病种类繁多，高达8000多种，每100名新生儿中就有5—10名患有这种或那种遗传性疾病。 此外，环境污染、生活方式不当和生育过晚也使得出生缺陷和遗传病的发病率居高不下。遗传病致病基因复杂，大部分遗传病缺乏有效治疗手段，从这种层面上看，遗传病基因治疗意义非常重大。

遗传病是遗传物质发生结构和功能改变所致的疾病，从这个意义上说，人类的大多数疾病均与遗传密切相关。随着医学遗传学研究的深入，人们发现除遗传病以外的疾病大多数也与人体遗传物质的改变有密切关系，例如糖尿病、高血压、肿瘤、传染病等疾病均涉及众多的基因因素和环境因素。因此，基因治疗可以在这些领域发挥重要作用。目前，从事恶性肿瘤和传染病等疾病的基因治疗研究的人数和在相关研究上的投入已经远远超过了遗传病研究，特别是针对白血病的CAR-T治疗率先走向临床并商业化。 

基因治疗诞生于20世纪80年代末，1990年正式进入临床试验，它从诞生的第一天起就一直受到社会各界的普遍关注。基因编辑技术自诞生也有20多年了，特别是CRISPR/Cas系统代表的基因编辑系统横空出世，以其精准、高效的特点而发展迅速、应用广泛，并在基因治疗领域取得巨大成功，使得遗传病的治疗能够在真正意义上修改错误的致病基因。

30多年以来，基因治疗得到了迅猛的发展，取得了可喜的成绩：20多种针对遗传病和肿瘤的基因治疗药物已经获准在临床应用，针对地中海贫血的世界首款基因治疗药物也已经问世。但同时，基因治疗和基因编辑的临床研究也接二连三遭受种种风浪。曾经几次，因为基因治疗导致患者死亡、引起严重免疫反应或者后期诱发血液病等，给基因治疗带来严重打击。总之，基因治疗的长期安全性值得持续关注。

基因治疗和基因编辑治疗是一种从基因水平进行疾病治疗的新策略：将治疗基因转入人体，在体内形成一个基因药物加工厂，利用人体自身的细胞产生药物来治疗疾病；基因编辑技术可以与基因治疗结合在一起，对错误的基因进行修改，也可以通过编辑体内各种基因达到治疗疾病的目的。虽然目前基因编辑与基因治疗还不成熟，存在一些不足和缺陷，甚至在一些具体研究和应用中存在操之过急的现象，但是，它们所展示的美好前景和治疗的全新策略是其他治疗方案不能替代的，严重威胁人类健康的众多疾病还迫切需要基因编辑与基因治疗的不断的勇敢探索。

我从事基因治疗研究至今已有30余年，开展基因编辑技术研究也有15年，同时给大学生开设“现代生物科学导论”“遗传学”“医学分子遗传学”“身边的基因科学”等课程，还应邀参加一些生命科学的科普讲座。在开展研究和教学的时候，常感到需要一本全面、系统和客观地介绍基因编辑与基因治疗的图书。在工作之余，我曾经在本世纪之初撰写了一些基因治疗的科普文章，编写的《基因治疗》一书，也得到了业内的鼓励和支持。 此后20多年来，基因科学与技术的革命加速，特别是随着基因编辑技术的发展，基因编辑技术与基因治疗相结合，在治疗人类疾病方面取得了日新月异的成绩，这就使得从前书中的内容已经显得陈旧，其深度和广度已无法涵盖相关研究及其在当今生命大健康中的应用。于是，应上海科技教育出版社之邀，我在原来图书的基础上更新和增加了部分内容，并邀请了上海科技大学陈佳教授（基因编辑专家）、复旦大学凌晨教授（AAV专家）和胡海荣博士（上海市生物工程学会细胞治疗专委会委员）一起参加编写，形成了本书。本书力求以通俗的笔法简要介绍遗传学与基因的基本知识和应用，基因编辑与基因治疗技术的基本原理、发展历程、现状，科学研究、应用和产业化前景，以及存在的问题和对未来的展望。书中重点介绍了基因编辑与基因治疗的关键技术、基因转移载体系统、遗传病和肿瘤等疾病基因治疗研究，并对未来的基因编辑与基因治疗进行了展望，期望更多的人关心、了解、理解甚至参与研究和投资基因治疗。

在本书的编写过程中，我得到了多位同行老师的鼓励和指点，得到了复旦大学医学分子遗传实验室全体师生以及凌晨教授团队高旭霞博士的帮助，他们在具体撰写中提供了不少宝贵的材料和思路，在此一并表示感谢。 同时，还要感谢上海白玉兰谈家桢生命科学发展基金会的大力支持。

谨以此书献给复旦大学建校一百二十周年。

卢大儒

2025年7月