乳腺癌分子学基础

乳腺癌分子学基础
ISBN: 
978-7-5428-5638-8/R·424
出版日期: 
2013-10
开本: 
16开
页码: 
456
定价(元): 
198.00
作者: 
[美]何塞·鲁索 艾尔玛·H·鲁索
译者: 
廖宁
  

目录

 

1 乳腺癌的流行病学

1.1 引言 1

1.2 地理影响 1

1.3 辐射是致病因素之一 2

1.4 电磁场 2

1.5 环境污染 3

1.6 生殖因素 3

1.7 早年处于致癌环境会增加乳腺癌的风险 4

1.7.1 内分泌背景 4

1.7.2 吸烟 4

1.7.3 乙醇(酒精)影响神经内分泌的分泌 4

1.7.4 光照对青春期和乳腺癌风险的影响 5

1.8 结论 5

 

2 乳腺器官发育

2.1 引言 7

2.2 产前和围生期发育 8

2.3 出生后的发育 11

2.4 妊娠 17

2.5 泌乳后改变 20

2.6 绝经期乳腺 21

2.7 实质与间质的关系 23

2.8 遗传因素对乳腺发育的影响 24

2.9 细胞增生和与乳腺结构有关的激素受体 25

2.10 正常乳腺中的细胞外基质蛋白表达 27

2.10.1 小叶结构中的血管发生指数 27

2.10.2 小叶结构中的弹性蛋白 27

2.10.3 小叶结构中的黏蛋白 29

2.11 未产妇和经产妇乳房小叶结构的基因组概况 30

2.12 与新型分化相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂在小叶发育过程中上调 34

2.13 乳房源性生长因子抑制剂 36

2.14 结论 40

 

3 激素调控乳腺发育

3.1 引言 41

3.2 类固醇受体,细胞增生和乳腺分化 43

3.2.1 人类乳腺中增生与ERα阳性细胞的关系 45

3.2.2 大鼠乳腺中的细胞增生,ERα和PgR含量 46

3.2.3 生物学意义 48

3.3 人绒毛膜促性腺素作为人类乳腺和啮齿类动物乳腺的一种分化因子 50

3.3.1 人类乳腺上皮细胞中存在人绒毛膜促性腺素受体的证据 50

3.3.2 大鼠乳腺中的hCG受体 50

3.3.3 LH/hCG受体的生物学意义 52

3.4 hCG对人乳腺上皮细胞的影响 53

3.4.1 对蛋白合成和mRNA的体外翻译产物的影响 53

3.4.2 对抑制素合成的影响 55

3.4.3 激素对培养的人正常乳腺上皮细胞和乳腺上皮瘤变细胞的增生活性的影响 59

3.4.4 hCG-抑制素作用通路的生物学意义 60

3.5?摇人乳腺上皮细胞hCG对同源框基因的表达和调节 62

3.5.1 人乳腺上皮细胞系中Ⅰ类同源框基因的表达 62

3.5.2 hCG调节同源框基因的表达 64

3.5.3 hCG和HOX A2抑制AP-1 66

3.6 hCG和组蛋白的乙酰化 69

3.7 结论 71

 

4 雌激素在乳腺癌中的作用

4.1 引言 73

4.2 人类乳腺组织中的雌激素来源 74

4.3 雌激素在人类乳腺增生中的作用 77

4.4 雌激素在人类乳腺肿瘤形成中的作用 78

4.4.1 受体介导通路 79

4.4.2 雌激素的氧化代谢 81

4.4.2.1 雌激素作为诱变剂 83

4.4.2.2 雌激素诱导突变的机制 83

4.4.2.3 其他因素促进雌激素的致癌作用 83

4.4.3 雌激素作为非整倍性的诱导剂 84

4.5 雌激素是人类乳腺致癌物的生物学论证 84

4.5.1 原理循证 84

4.5.2 细胞转化的体外模型 84

4.5.2.1 雌激素在MCF-10F细胞中的转化作用 85

4.5.2.2 雌激素代谢物的转化作用 89

4.5.2.3 抗雌激素药在转化表型的表达中的作用 90

4.5.2.4 MCF-10F细胞中雌激素受体的检测 94

4.5.2.5 雌激素的ERβ和代谢通路的激活在人乳腺上皮细胞的转化中的作用 95

4.5.3 雌激素和它的代谢物诱导人乳腺上皮细胞发生基因组改变 96

4.5.4 雌激素和它的代谢物诱导乳腺上皮细胞转化过程中产生的其他基因改变 100

4.5.5 雌激素和它的代谢物诱导的染色体改变 105

4.6 雌激素在乳腺癌中作用的一致观点 107

 

5 乳腺癌的发病机制

5.1 引言 110

5.2 乳腺癌的起源位点 110

5.3 乳腺癌起源位点的支持证据 110

5.3.1 体外研究 110

5.3.2 乳腺结构是人类乳腺癌易感性高低的一个决定因素 115

5.3.3 小叶的发育与家族性乳腺癌相关基因的关系 119

5.3.4 共识 120

5.4 乳腺癌起始和进展过程中的分子变化 121

5.4.1 人类铁蛋白H链基因的差异表达和乳腺癌 121

5.4.2 作为肿瘤起始标记物的S100P钙结合蛋白 125

5.4.3 细胞无限增生和细胞转化过程中细胞内钙离子的作用 130

5.4.4 细胞内钙和S100蛋白表达在乳腺癌前病变和癌性病变中微钙化形成过程中的作用 136

5.5 与乳腺癌起始和进展相关的基因改变 138

5.5.1 激光捕获显微切割技术 138

5.5.2 显微切割的乳腺病灶的微卫星不稳定性和杂合性的丢失 141

5.5.3 激光捕获显微切割技术揭示的乳腺癌遗传异质性实例 142

5.6 总结和结论 145

 

6 人类乳腺癌的动物模型

6.1 引言 146

6.2 总体概念 146

6.3 化学诱导的乳腺肿瘤形成 147

6.4 射线诱导的乳腺肿瘤形成 148

6.5 遗传背景和乳腺肿瘤形成 149

6.6 大鼠乳腺肿瘤的发病机制 150

6.7 乳腺分化是致癌反应的调节因素 155

6.7.1 大鼠乳腺癌的起源细胞 158

6.7.2 细胞动力学和乳腺致癌作用 159

6.7.3 乳腺癌发病机制中间质的作用 167

6.8 大鼠乳腺肿瘤的病理分类 172

6.8.1 上皮来源肿瘤 172

6.8.1.1 导管内乳头状瘤 172

6.8.1.2 乳头状囊腺瘤 172

6.8.1.3 腺瘤 172

6.8.1.4 癌前期病变:导管内增生 173

6.8.1.5 原位癌 173

6.8.1.6 浸润性导管癌 173

6.8.2 间质来源肿瘤 178

6.8.2.1 纤维瘤 178

6.8.2.2 纤维肉瘤 178

6.8.3 上皮-间质来源肿瘤 178

6.8.3.1 纤维腺瘤 178

6.8.3.2 癌肉瘤 178

6.8.4 非肿瘤性病变 178

6.9 乳腺肿瘤的鉴别诊断 180

6.9.1 肉眼标准 180

6.9.2 组织病理学标准 181

6.9.3 生物学标准 181

6.10 化学致癌物诱导大鼠乳腺肿瘤模型的生物学的重要意义 181

6.11 基因工程建立的小鼠模型 181

6.11.1 小鼠乳腺解剖 183 

6.11.2 基因工程建立小鼠乳腺病变的分类 184

6.11.3 模型系统的比较病理学 184

 

7 人类乳腺癌的体外模型

7.1 引言 186

7.2 正常人类乳腺上皮细胞的体外生长特性 186

7.3 MCF-7细胞作为人类乳腺癌的体外模型 189

7.3.1 MCF-7细胞的形态学和生长特点 189

7.3.2 MCF-7细胞在三维间质中的生长 191

7.3.3 MCF-7细胞在无胸腺小鼠体内的生长 195

7.4 体外人类乳腺上皮无限增生细胞的生长特性 199

7.4.1 端粒酶的激活 200

7.4.2 细胞周期调控的阻断 200

7.4.3 细胞无限增生过程中优先表达的基因 205

7.5 原代培养的人类乳腺上皮细胞受化学致癌物的转化效应 207

7.6 细胞转化的体外模型 209

7.6.1 c-Ha-ras致癌基因对人类乳腺上皮细胞的转化作用 209

7.6.2 化学致癌物对人类乳腺上皮细胞的转化作用 217

7.6.3 Ha-ras可增强化学致癌物对人乳腺上皮细胞的转化 223

 

8 乳腺癌的基因基础

8.1 引言 228

8.2 乳腺癌中观察到的基因改变 228

8.3 微卫星不稳定性是乳腺癌起始的早期基因事件 229

8.4 与无限增生、转化和肿瘤发生有关的其他基因改变 234

8.4.1 抑癌基因p53 234

8.4.2 癌基因 235

8.4.2.1 c-Ha-ras 235

8.4.2.2 c-neu, int-2和c-myc致癌基因 236

8.4.3 mdm2基因 236

8.4.4 染色体17p荧光原位杂交分析和杂合性丢失 237

8.5 探索基因改变的特定的功能关联 239

8.5.1 逆转无限增生表型 239 

8.5.2 转化但非无限增生化表型的回复 247

8.6 肿瘤形成的起始事件中错配修复的作用 252

8.7 统一概念 254

 

9 乳腺癌的预防对策

9.1 引言 256

9.2 物理干预———预防性的乳房切除术 258

9.3 遗传性乳腺癌的生物干预 259

9.4 对应体细胞突变型乳腺癌的化学干预 259

9.4.1 化学致癌物的限制性累积 261

9.4.2 增强异生素的排泄 262

9.4.2.1 有机硫化合物 262

9.4.2.2 吲哚-3-甲醇 264

9.4.2.3 植物抗毒素 264

9.4.2.4 三萜系化合物 265

9.4.3 消除氧化应激 265

9.4.3.1 类胡萝卜素 265

9.4.3.2 维生素E和硒 267

9.4.3.3 茶和多酚抗氧化剂 268

9.4.3.4 黄酮类化合物 269

9.5 遗传外改变的化学预防 271

9.5.1 限制脂肪或热量消耗 271

9.5.2 维持合适的内分泌环境 272

9.5.2.1 类固醇 272

9.5.2.2 芳香化酶抑制剂 273

9.5.2.3 雌酮硫酸酯酶抑制剂 274

9.5.2.4 脱氢表雄酮 275

9.5.2.5 染料木黄酮 275

9.6 褪黑素 276

9.7 类花生酸 277

9.8 雌激素拮抗药 279

9.8.1 抗雌激素药物 279

9.8.2 芳香烃类受体激动药 281

9.9 阻断致癌信号转导 281

9.9.1 酪氨酸激酶受体抑制剂 281

9.9.2 p21RAS法呢化抑制剂 282

9.9.3 HMG-CoA还原酶抑制剂 284

9.9.4 单萜 284

9.9.5 二十碳五烯酸 285

9.10 诱导乳腺细胞分化 285

9.10.1 维A酸 285

9.10.2 妊娠和人绒毛膜促性腺激素 287

9.11 肿瘤生长的N-化学预防:抑制肿瘤细胞生长 287

9.11.1 维生素D和钙 287

9.11.2 鸟氨酸脱羧酶抑制剂 289

9.12 抑制新血管形成或血管生成 289

9.13 乳腺癌的社会预防 290

9.14 总结和展望 291

 

10 乳腺癌预防的新模式

10.1 新模式的基本原理 292

10.2 新的模式 292

10.3 新模式的流行病学和临床基础 293

10.4 实验动物研究的数据 293

10.4.1 妊娠 293

10.4.2 胎盘性激素 294

10.4.3 雌激素和孕酮试剂 298

10.4.4 妊娠和绒毛膜促性腺激素在乳腺分化和肿瘤起始中的作用 300

10.5 人绒毛膜促性腺激素在乳腺癌进展过程中的效应 301

10.5.1 hCG影响下的乳腺发育 304

10.5.2 hCG导致的激素概况 305

10.5.3 hCG对终末芽、导管内增生和导管原位癌的影响 308

10.5.4 hCG处理对DMBA诱发肿瘤渐进的影响 309

10.6 hCG对抑制素表达的作用及其与早期反应基因激活的关系 311

10.7 hCG对程序性细胞死亡基因表达的作用 312

10.7.1 hCG在用DMBA诱导的动物乳腺中的作用 312

10.7.2 hCG在DMBA诱导的乳腺癌中对凋亡基因表达的治疗作用 313

10.7.3 hCG治疗对卵巢凋亡基因表达的作用 319

10.7.4 hCG治疗对细胞凋亡的作用 319

10.8 hCG直接作用于乳腺上皮细胞的证据 321

10.8.1 hCG对切除卵巢的实验动物具有抑制DMBA诱发乳腺癌的作用 321

10.8.2 hCG对体外的人类乳腺上皮细胞的作用 321

10.9 hCG对恶性乳腺上皮细胞异源宿主转移的抗肿瘤作用 326

10.10 重组hCG对原发性乳腺癌的作用 326

10.11 hCG诱导的新基因的分离和特性 328

10.11.1 hCG诱导体外培养人乳腺上皮细胞产生的基因 329

10.11.2 大鼠乳腺中hCG诱导的基因 332

10.11.2.1 尿hCG和重组hCG诱导的形态学表型变化 334

10.11.2.2 差异显示技术和RNA印迹法分析 334

10.12 hCG和妊娠诱导的基因组特征 339

10.13 统一概念 340

 

参考文献 343

内容提要

前言

 

        在过去的30年里,新学科的出现为人们了解乳腺癌的生物学行为作出了巨大贡献。类固醇激素受体对参与正常和异常细胞生长过程中所必须的基因表达进行调控,这一领域的进步,极大地推动了激素依赖型癌症的防治。人们发现了遗传性乳腺癌与BRCA1和BRCA2基因突变有关,而且提出这些基因突变位点主要是连续区域的突变,不同家族中外显率程度不相同这一观点,这使得人们更为理解乳腺癌的分子基础。DNA重组技术成为探索人类基因组具有革命性意义的工具,此技术的应用加速了人们在癌症分子基础领域的发现。对乳腺癌的内分泌和遗传基础的认识激增,以及在早期发现和治疗形式上的巨大发展,这些方面的研究进展使我们对征服乳腺癌充满了希望。然而,这一愿望暂时还没有实现,因为乳腺癌的病死率在过去的50年几乎没有改变,更可怕的是有报道显示在大多数西方国家和日渐西方化生活模式的社会中,乳腺癌发病率却在不断上升。

        对运用这些现代技术获得的资料的解说,还需要传统发育学观点提供必要的参照标准,以解决我们尚未解决的有关乳腺癌的病因学、发病学和发展进程方面的疑团。这些方面的意识使我们编写了这本书,旨在十章中全面回顾乳腺癌的基础知识。开始部分的章节着重介绍乳腺癌的流行病学、地理和环境因素对癌症发生率的影响,乳腺器官的发育及其在癌症发生中所起的作用。中间部分的章节介绍乳腺发育的内分泌调控,乳腺上皮细胞增殖与类固醇激素受体之间的联系,最后介绍了完整的生物学分化在预防乳腺癌中的重要作用。乳腺癌发病机制方面也有研究报道,阐明了乳腺癌发病的起始位点,并在体外试验中得到证实。利用这些模型分析乳腺癌发生和发展过程中的分子和遗传改变,揭开了单发病灶内乳腺上皮细胞无限增生和转化,以及遗传异质性的关键过程。其中有一章主要介绍乳腺癌的动物模型、小鼠乳腺肿瘤的病理分型和转基因小鼠模型。人乳腺癌的体外培养模型,体外培养的正常和瘤变乳腺上皮细胞的各方面生长特性的一致性,致癌物质和致癌基因导致细胞转化等补充了上述研究结果。这些研究在发现遗传变异在癌症发生和发展过程中的重要作用方面是必需的,在研究预防乳腺癌策略方面也是必需的。

 

        Jose Russo,MD,FCAP          

        Irma H.Russo,MD, FCAP   

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